本期介绍 NK/T细胞淋巴瘤是中国最常见的T细胞淋巴瘤亚型，虽然通过以门冬酰胺酶为基础的化疗方案以及放疗的联合，大大提升了初治患者的治愈率，但其5年复发率仍接近50%，且目前尚无针对复发难治性患者的标准治疗方法。这样的治疗现状给患者造成了极大的心理压力，亟需听到来自病友的现身说法和专家的专业科普，来增加治愈信心。 为此，小编采访了2005年确诊，2019年复发的难治NK/T细胞淋巴瘤病友“宇晓”和她的两位主治医生：郑州大学第一附属医院张明智和张蕾两位教授。从患者和医生两方的视角，呈现在「复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗」方面，双方的思考和共同决策。 病友“宇晓”的治疗经历 ● 女，1977年出生 ● 2005年确诊NK/T细胞淋巴瘤，做了放疗+化疗+维持 ● 于2015年和2019年生了两个宝宝 ● 2019年复发，用P-GemOx治疗进展后，进入“替雷利珠单抗+依托泊苷+来那度胺+西达本胺”试验组，目前替雷利珠单抗维持治疗中 病友“宇晓”的采访 您觉得复发可能和哪些原因有关？ 我2005年初次诊断NK/T细胞淋巴瘤时，医生对这个疾病的认识还很少，治疗时有点摸石头过河的感觉，做了放疗+化疗，还做了三年的化疗维持。2010年1月份完成最后一次化疗后，感觉这个疾病就离我越来越远了。 治疗三年后，我把备孕提上了日程，运动+营养饮食双管齐下，在我感觉自己身体状态最好的时候，生下了老大。当时，怀孕生娃丝毫没有让我有过复发的担心。 但是怀二宝时就不一样了，我和家人也不止一次探讨过，如果没有二宝的意外怀孕，我应该不会复发。怀二宝时，我孕吐得特别厉害，整个孕期营养摄入都很差，还患上了严重的产后抑郁，产后抑郁刚好些，大宝二宝又因为肺炎同时住院，我这个当妈的在医院里衣不解带地照顾了快一个月，身心俱疲。二宝不到1岁时，我就发现自己复发了。 我自己觉得复发是跟身体状况以及心情是有很大关系的。 发现复发时的心情，如何做出调整？ 2019年年底，我发现上腭部有一黄豆大小的肿物，一直不愈合还伴有轻微疼痛，就在当地医院口腔科行手术切除后做病理，发现复发了。 当时确诊复发时，还是很崩溃的，马上就想到孩子还那么小，要是没妈了可咋办，还会想到复发的间隔可能会越来越短，可用的药会越来越少这些特别负面的事儿。 我确诊复发的当口正赶上首次新冠，听到看到那么多人突然而且很痛苦的离去，让我觉得和这些人比起来我是很幸运的，我的病还可以治，而且家里还有能支持治疗的钱。 这一对比就让我想通了，心态跟着也就调整过来了。其实经历了2005年首次患病时的治疗，我自己知道心态好在治疗像癌症这样的大病时有多重要。你哭也是一天，你笑也是一天，而且难过反馈在身体上，免疫力和抵抗力还会变差，所以为啥不让自己开心地过一天呢？ 如何看待临床试验？ 有一点我自己是很清楚的，在我用了P-GemOx方案后出现了疾病进展，这种情况下再用传统的化疗方案效果大概率不会太好，需要用尝试和探索性的药物及方案组合。 即便如此，在听说要参加临床试验时，我还是会有点介意。后来查了很多资料后，我们选择了医院和专家都让我信任的，而且试验方案是用成熟药物做的新方案组合的这个临床试验。并在入组前还跟医生详细了解了：这个试验组是什么时候开始的、到现在为止有多少人参加、治疗效果如何等，做到了心中有数。这样才彻底打消了我参加临床试验的顾虑。 参加临床试验的经历和感受？ 我刚进组时状态很不好，做完活检之后可能是因为病情在进展，伤口根本没办法愈合，当时半边儿脸都是肿的，头晕脑胀还高烧不止，浑身哪儿都不舒服。入组后，第二个疗程结束时，面部的肿已经消了，鼻腔内的伤口开始慢慢愈合，到了第四个疗基本上就已经CR了。后边又做了两个疗程，再加上十个疗程PD-1单药的维持。目前我已经完成临床试验组的所有治疗，但我还在自己用PD-1单抗维持。 与我2005年初治时相比，这次入组治疗最大的感受有两点，一点是规范，医生对于我询问的问题解答得既清楚又详细，对于治疗相关副反应应对措施及时有效，即便是在出组后对于我的问题医生也会给予积极的解答；另一点感受就是反应小，我记得我当年化疗反应特别大，胆汁都吐出来，整个胃和肠道溃疡到糜烂状态，喝水都很痛苦，这次整体治疗感觉很轻松。 对于再次治愈是否有信心？ 刚复发时，确实有种噩梦又重新回来的感觉。老公鼓励我说，相比十几年前，现在已经有很多新药出来了，这次即便是复发，也能治好，而且能康复更久。 治疗开始后，我发现治疗没有想象中那么痛苦，也就没有那么害怕了。我也很认同老公的说法，我记得当年和我一起治疗的有位三四岁的再障小病友，被告知治不好时，家长坚持不放弃，到现在已经十六七岁了，虽然还在治疗，但是现在再障的治疗方法已经比十几年前效果好太多了。 当初可能只是凭着单纯害怕死亡的心态去面对疾病，现在我身上有了更需要活下去的责任，我必须战胜它！初治既然可以让我康复十年，这次的治疗我相信我也可以再坚持五年，未来一定还会有新药让我能坚持更久，我相信能坚持到抱孙子！ 目前的工作生活状态以及对于未来的打算？ 去年我就和老公商量着要去做点什么，虽然还在用药维持中，但是我现在觉得对待这个NK/T，既要在心理上重视它，又要在心态上让自己积极乐观起来。不能让生活中只剩下病这一件事儿了，还是得干点儿什么学点儿什么，这样人的精神状态才会好！ 我现在每天早上送大宝上学送二宝上幼儿园，中午把大宝接回来做饭给他吃，下午再送他去上学。其他时间我就去家附近的图书馆学习律考的教材，我打算参加明年的律师考试，目前已经学了两本书了！ 我每天还会抽些时间做运动，去外面跟着大家一起跳广场舞或者跟着直播间做健美操。 郑州大学第一附属医院肿瘤科张蕾教授的采访： NK/T细胞淋巴瘤什么情况下会被定义为复发/难治？ 复发的定义：在治疗达到完全缓解以后再次出现相同疾病，就叫做复发。一年以内复发为短期复发，一年以后复发为远期复发。 出现以下五种情况中的任意一种均被视为难治：初治患者用一线治疗方案两个周期以后出现疾病进展，或者四个周期仍未达到部分缓解；初治患者用一线治疗方案达到CR，但在半年以内复发；出现两次或者两次以上复发；经过自体造血干细胞移植以后复发；治疗以后疾病的病理类型发生了转化。 宇晓这位患者，在2005年患病后，于2019年出现了复发，而且在经过P-Gemox方案治疗六周期后出现疾病进展，所以这位患者同时符合了复发和难治的情况。 NK/T细胞淋巴瘤复发/难治的局面与哪些因素有关？ 临床因素、病理因素和疾病本身的因素相关，这三大方面都可能造成NK/T细胞淋巴瘤出现复发/难治的局面。 临床因素就是治疗是否规范，像宇晓这位患者2005年首次患病时用的是CHOP样方案，并没有用现在已经形成共识的以门冬酰胺酶为基础的化疗方案。此外这位患者在出现疑似复发时并没有遵医嘱完成活检检查，所以整体来说前期的治疗并不规范。 NK/T细胞淋巴瘤可以通过PINK、PINK-E、NPI来判断预后，主要包含的高危因素有：年龄大于60岁、III/IV晚期分期、有远处淋巴结受累、非鼻型（例如皮肤和侵犯脏器的NK/T）、血液中EBV DNA阳性、LDH升高、ECOG体能评分大于2分。 基因方面不良预后的提示：TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变、DDX3X基因突变、ECSIT基因的V140A突变，GNAQ基因突变等。 这位患者在用P-GemOx方案六个疗程时出现了疾病进展，说明她存在耐药，并且她整体免疫功能比较差，这些也都是与复发难治有关的因素。 参加临床试验对于复发难治性患者的意义？ NK/T细胞淋巴瘤不管初治还是复发难治，目前来说都还没有标准的治疗方案，各大指南全是优先推荐参加临床试验，但患者一定要选择设计良好的临床试验。我们郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心目前适合复发难治NK/T患者参与的临床试验有：这位患者参加的PD-1抑制剂+西达本胺+VP16+来那度胺的四药联合的临床试验、自体CD7的CAR-T、针对EBV gp350的CAR-T。 请详细介绍一下这位患者参加的临床试验？ 这位患者参加的是我们郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心作为组长单位牵头，联合十几家中心共同发起的单臂临床研究，采用PD-1抑制剂+西达本胺+VP16+来那度胺的四药联合方案。入组后，PD-1和来那度胺是可以获得免费赠药的。 目前已经入组43例患者，中期对19例患者的治疗情况进行的统计显示，94.7%患者达到ORR，其中有9例患者达到CR。这对于复发难治的患者来说，还是很可喜的疗效。中位反应时间是六周，12个月的PFS达到86.8%，整体耐受性良好，没有出现和治疗相关的死亡事件。 复发难治NK/T细胞淋巴瘤患者通过挽救治疗达到缓解后，有哪些手段能够防止再次复发？ 一个方法是做自体造血干细胞移植，但是目前专家们的意见不是特别统一，仅适用于化疗敏感这部分患者，通过化疗能够获高质量缓解的前提下再进行自体干细胞移植才会获益。做不了自体造血干细胞移植的这一部分患者，我们会建议用药物来做维持治疗，我们中心常用到的维持药物有PD-1抑制剂、西达本胺、VP16等。 对于防止复发，我要特别向患者强调定期复查的重要性，我们会建议患者在治疗结束后的一年内每三个月复查一次，这样能早期发现复发迹象，做到早发现早治疗。 郑州大学第一附属医院张明智教授的采访： NK/T细胞淋巴瘤出现复发难治的几率有多大？ 采用像DDGP、P-GemOx这些新的化疗方案后，大大改善了初治NK/T细胞淋巴瘤的缓解率，但是仍有三分之一的病人会复发。还有大概10%左右的病人是难治性的。总体算下来，NK/T细胞淋巴瘤出现复发难治的概率大概在40-50%。 复发难治性NK/T的治疗难点？ NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒有关，而EB病毒拷贝数的升高不仅会引起复发难治，还容易出现噬血细胞综合征。而EB病毒的治疗没有特效药物，只能靠机体自身的免疫功能来杀灭。95%的人都曾有过EB病毒感染史，但只有体内免疫功能存在先天和后天的缺陷或者低下，才会患上EB病毒相关的恶性肿瘤。因此，我认为EB病毒问题是复发难治性NK/T细胞淋巴瘤治疗的难点。 复发难治性NK/T能否被治愈，能说说在您那治好的复发难治NK/T患者的情况吗？ 我有位江西的患者，是一位护士长，她患的是皮肤的NK/T细胞淋巴瘤，因为化疗耐药辗转很多医院才到了我这里，当时正赶上PD-1抑制剂上市，我就给她尝试单用了PD-1抑制剂，三个疗程皮肤的病变就缓解了，十次就回去上班了，一直到现在已经康复七年多了。 还有鼻型NK/T细胞淋巴瘤的患者，在多线化疗方案都耐药后，用西达本胺+VP16治好了，到现在也七八年了。 所以即便是复发难治阶段的NK/T细胞淋巴瘤，仍然是可以被治愈的！ 复发难治性NK/T有哪些靶向药以及新的治疗手段？ 复发难治性NK/T细胞淋巴瘤仍然有很多选择，有CD30单抗适用于CD30阳性表达的患者；有PD-1抑制剂，缓解率可以达到40%-60%，完全缓解率大概20%-40%，通过化疗或者新药的联合治疗还可以进一步提高治疗效果；还有CD38单抗、PI3K 抑制剂、CAR-T、异基因造血干细胞移植等治疗方法。 受访患者获益的“替雷利珠单抗+依托泊苷+来那度胺+西达本胺”临床试验方案的设计原理？ 这个临床试验的方案是由表观遗传学药物+VP16+PD-1抑制剂+来那度胺四个药组成。 西达本胺是表观遗传学药物，像NK/T细胞淋巴瘤这样由炎症和病毒导致的恶性肿瘤，多数都有表观遗传学的改变，因此西达本胺会起到控制肿瘤的作用。同时表观遗传学的药和化疗药联合能攻击潜伏期的肿瘤，所以就有了西达本胺和VP16联合的策略。 肿瘤要想长久被控制，还得发挥体内免疫细胞的作用，而PD-1抑制剂就有这个能力，研究显示西达本胺可以通过抗肿瘤免疫微环境的调控来增强PD-1抑制剂的疗效。 来那度胺不仅能通过抗血管生成作用能促进肿瘤细胞的凋亡，还能调节免疫微环境使之向有利于抗肿瘤的方向发展。 这四个药物从不同的角度互相配合，相辅相成起到抗复发难治NK/T细胞淋巴瘤的作用。 给病友的建议 病友宇晓： 复发不可怕、难治并不是治不了，我们要多给自己加油鼓劲，虽然我们比大多数人倒霉，但也比很多人幸运，我们的病还能治！而且只要坚持下去，每多坚持一天、一月、一年，我们治愈的希望就会多一分！我们一起加油！ 张蕾教授： 我经常给我的患者讲，你的任务就是吃好，睡好，心态好！ 吃好，怎么吃？均衡饮食的前提下，重视优质蛋白质和各种营养素的摄入，像瘦肉、蛋类和牛奶都是优质蛋白可以多吃点，像铁、维生素等微量元素可以适当补充。 睡好，怎么做到？规律作息加上适当运动。 心态好，怎么做到？NK/T细胞淋巴瘤即便到复发难治阶段仍然有很多选择，很多新药，全球在NK/T细胞淋巴瘤领域每年有90%甚至更多的研究进展都来自中国，所以我们国家在NK/T细胞淋巴瘤的治疗方面，是处于领跑的状态。希望大家要对自己的治疗有信心。 张明智教授： 要正视中西医在NK/T细胞淋巴瘤治疗方面的作用，中药的作用主要是调理身体，抗肿瘤的作用比较弱，所以复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的患者还是要到正规的有治疗经验的科室接受规范的治疗。 鼻型NK/T细胞淋巴瘤与慢性鼻炎有关，因此要尽量保持鼻腔的干燥和通畅。这就要增强体质减少感冒。出现慢性鼻炎时，建议用生理盐水冲洗，还可以用理疗仪缓解鼻炎的症状。 鼻腔有分泌物时，尽量不要用手抠鼻子，用棉签蘸生理盐水伸入鼻腔里旋转一下就可以把分泌物带出来。一旦出现黄浓鼻涕时，就是有感染了，这种情况要及时干预，可以用一些抗生素。如果一受凉一受寒鼻子就不通，可以吃一些中药，中药治疗鼻塞的效果很好。 建议随访复查时要监测EB病毒，如果发现EB病毒升高，要及时与主管医生取得联系，进行对症治疗。 专家介绍 张明智 教授 郑州大学第一附属医院教授、博士生导师 中华医学会肿瘤学分会常委 中国医师协会肿瘤分会常委 中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长 国家淋巴瘤质控专委会副主委 中国肿瘤临床学会抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委 中国教育协会淋巴疾病委员会副主委 中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委 河南省淋巴瘤诊疗中心主任 河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长
专家介绍
张蕾 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤科 副主任
淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国女医师协会靶向治疗委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
